“神药”二甲双胍，又有新功能，预防血癌或有奇效

早在上世纪50年代，二甲双胍（metformin）就作为一款帮助2型糖尿病患者降血糖的药物问世。目前，二甲双胍仍是应用最广泛的口服降糖药之一，全球范围内约1.5亿人正在服用。

伴随着科学界对二甲双胍的深入研究，这种药物的更多功效不断被揭露。例如，二甲双胍具有减重作用——虽然效果没有GLP-1受体激动剂那样突出，但研究发现糖尿病患者在服用二甲双胍一年内，体重能减少2%-3%。二甲双胍帮助减重的机制也在不久前水落石出：服用二甲双胍会让名为Lac-phe的代谢分子水平迅速上升，抑制个体的进食欲望从而实现体重减轻的效果。

抗衰老是二甲双胍备受关注的另一个潜在功能。在线虫、小鼠等模式动物身上，大量研究已经揭示了二甲双胍与延寿之间的相关性。去年，一项《细胞》研究进一步在灵长类动物实验中证实了二甲双胍延缓衰老、保护老年动物大脑认知的作用。这项研究还发现，二甲双胍抗衰老的作用不依赖于其传统的血糖和代谢调节功能，而是会重置细胞衰老的内在程序，从而延缓细胞衰老。

此外，二甲双胍还具有保护心血管、改善血脂代谢、降低炎症水平等潜在作用，甚至连癌症也在这种药物的潜在治疗名单之列。不少研究发现使用二甲双胍与癌症风险降低之间的相关性，不过目前仍无法证实二甲双胍作为辅助治疗可给所有癌症患者带来获益，并且不同类型研究的结论也存在争议。

总体而言，得益于二甲双胍对多种疾病的已证实或潜在治疗作用，这种药物甚至被赋予了“神药”的称号。就在上周，两篇同期发表于《自然》的重磅研究揭示了二甲双胍的又一项潜在新功效——二甲双胍或许还能抑制克隆性造血驱动的克隆扩展，帮助预防血液肿瘤等疾病。

在我们的一生中，体内会不断生成、积累大量的突变。大多数突变对身体的影响微乎其微，但少数突变却是十足的例外。当造血干细胞因为基因突变而获得竞争优势时，它们会逐渐取代正常细胞、主导血细胞的生成。这就是克隆性造血的现象。携带克隆性造血的个体，最终患上血液肿瘤、心血管疾病以及与年龄相关的炎症性疾病的风险增加。虽然抑制突变造血干细胞的扩增或许有助于避免这些健康威胁，但目前尚无获批的治疗方法。

对于克隆性造血，DNMT3A突变是最常见的基因突变，50%~60%的克隆性造血携带者都有这种突变。DNMT3A负责编码DNA甲基转移酶，其通过DNA甲基化，在基因表达调控中起到关键作用。在DNMT3A中，R882位点是突变热点，携带R882突变的患者进展为急性髓系白血病（AML）的风险显著高于其他突变类型，因此DNMT3A R882成为预防AML的重要干预靶点。

在其中一项研究中，剑桥大学的研究团队首先构建出Dnmt3aR878H（相当于人类的R882）突变的小鼠模型，发现突变造血干细胞和祖细胞（HSPC）在炎症压力下表现出竞争优势。为了揭示其中的机制，作者通过CRISPR筛选，鉴定出640个突变细胞依赖的基因，其中大量与线粒体代谢相关，包括编码转运蛋白的Slc25a1基因和复合物I组分的Ndufb11。

基于这一发现，研究团队测试了多种靶向线粒体的药物，包括转运蛋白SLC25A1抑制剂CTPI2、复合物I抑制剂IACS-010759，以及通过抑制复合物I发挥作用的二甲双胍。实验发现，这三种药物均能抑制Dnmt3aR878H突变的克隆扩增。此外，通过对UK biobank超过40万受试的分析显示，服用二甲双胍的个体DNMT3AR882突变克隆性造血的患病率显著降低，而在其他DNMT3A突变中则没有观察到这样的相关性。

第一项研究发现了二甲双胍等通过抑制线粒体复合物I，能够抑制突变克隆扩增同时不影响健康细胞，这一发现提出了二甲双胍等药物通过调控线粒体代谢预防DNMT3AR882H突变AML的治疗策略。

在同期《自然》杂志中，另一项研究同样展示了二甲双胍能够抑制克隆性造血，并且指出了其中的表观遗传机制。

在这项研究中，来自玛格丽特公主癌症中心的研究团队首先比较了携带Dnmt3aR878H突变小鼠的HSPC与野生型细胞的代谢差异，发现Dnmt3aR878H突变导致线粒体呼吸增强，这赋予了突变细胞竞争优势。而在小鼠移植模型中，二甲双胍的长期治疗抑制了突变细胞的优势、降低了这些突变细胞的占比。

接下来的研究进一步揭开了二甲双胍的作用机制。根据代谢组学分析，二甲双胍提升了突变细胞的甲基化指数，增强了细胞的甲基化潜能，并且逆转了这些细胞中异常的DNA CpG甲基化和组蛋白H3 K27三甲基化。

最后，研究在人类脐带血来源的HSPC中通过先导编辑引入了R882突变，成功模拟了克隆造血表型。结果，二甲双胍在该模型中成功降低了人类DNMT3AR882H造血干细胞的竞争优势。

综上，这些研究证实了二甲双胍有望成为预防DNMT3AR882突变驱动的人类克隆性造血的干预策略，为进一步的临床研究奠定了基础。接下来，需要进一步的研究来明确，二甲双胍等药物能否阻止克隆性造血细胞向白血病的转变。

参考资料：

[1]Gozdecka，M.，Dudek，M.，Wen，S.et al.Mitochondrial metabolism sustains DNMT3A-R882-mutant clonal haematopoiesis.Nature(2025).https://doi.org/10.1038/s41586-025-08980-6

[2]Hosseini，M.，Voisin，V.，Chegini，A.et al.Metformin reduces the competitive advantage ofDnmt3aR878HHSPCs.Nature(2025).